Лекарственная устойчивость рака: терапевтическое значение.

Эпитранскриптомика и эпипротеомика имеют решающее значение в пролиферации, миграции, инвазии и эпителиально-мезенхимальном переходе клеток. 

В последние годы эпитранскриптомная и эпипротеомная модификация изучалась на предмет их роли в преодолении лекарственной устойчивости. 

Недавний прогресс

В этой обзорной статье мы суммировали недавний прогресс в преодолении лекарственной устойчивости рака в трех новых аспектах: (i) модификация мРНК, которая включает альтернативный сплайсинг, модификацию A-to-I и метилирование мРНК; (ii) модификация некодирующих РНК, которая включает miRNA, lncRNA и circRNA; и (iii) посттрансляционная модификация молекул включает инактивацию / отток лекарственного средства, модификации мишени лекарственного средства, восстановление повреждений ДНК, устойчивость к гибели клеток, EMT и метастазирование. 

К тому же, мы обсудили терапевтические последствия воздействия этих модификаций на некоторые классические химиотерапевтические препараты, такие как цисплатин, 5-фторуридин и гефитиниб. 

В совокупности этот обзор подчеркивает важность эпитранскриптомных и эпипротеомных модификаций в устойчивости к противораковым лекарствам и дает новое понимание потенциальных терапевтических мишеней для обращения резистентности к лекарствам от рака.

Лекарственная устойчивость при лечении рака

Рак остается основной причиной заболеваемости и смертности во всем мире. Развитие рака — сложный процесс со значительными биологическими характеристиками, такими как аномальная пролиферация и дифференцировка клеток, высокая степень молекулярной гетерогенности и эпителиально-мезенхимальный переход (EMT). 

Поскольку при диагностировании большинство видов рака прогрессируют до средней или поздней стадии, молекулярная таргетная лекарственная терапия и химиотерапия являются основными вариантами лечения. 

Плохой прогноз

Наиболее распространенные терапевтические препараты включают цисплатин, сорафениб, оксалиплатин, 5-фторурацил и ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR-TKI). Однако длительное лечение обычно приводит к приобретенной лекарственной устойчивости и плохому прогнозу. 

Основные механизмы, лежащие в основе лекарственной устойчивости, включают: (1) отток лекарственного средства и изменения в метаболизме лекарственного средства; (2) изменение мишеней для лекарств; (3) восстановление повреждений ДНК (DDR); (4) дерегуляция апоптоза и аутофагии; (5) способствующие сопротивлению адаптивные реакции; (6) изменения в микросреде опухоли; и (7) эпигенетические изменения.

Альтернативный сплайсинг и лекарственная устойчивость от рака

Альтернативный сплайсинг — это процесс, при котором интроны по-разному удаляются из единственной мРНК-предшественницы (пре-мРНК) для образования множества зрелых продуктов мРНК. Более 95% генов человека транскрибируются в пре-мРНК, которые подвергаются альтернативному сплайсингу. 

Поскольку альтернативный сплайсинг представляет собой частый механизм, лежащий в основе экспансии транскриптомов и протеомов у высших эукариот, он играет многочисленные критические роли как в нормальных, так и в болезненных процессах.