Лекарственная устойчивость рака: терапевтическое значение.

Устойчивость к лекарствам — серьезное препятствие при лечении рака и основная причина плохого прогноза. Эпитранскриптомика и эпипротеомика имеют решающее значение в пролиферации, миграции, инвазии и эпителиально-мезенхимальном переходе клеток. В последние годы эпитранскриптомная и эпипротеомная модификация изучалась на предмет их роли в преодолении лекарственной устойчивости. В этой обзорной статье мы суммировали недавний прогресс в преодолении лекарственной устойчивости рака в трех новых аспектах: (i) модификация мРНК, которая включает альтернативный сплайсинг, модификацию A-to-I и метилирование мРНК; (ii) модификация некодирующих РНК, которая включает miRNA, lncRNA и circRNA; и (iii) посттрансляционная модификация молекул включает инактивацию / отток лекарственного средства, модификации мишени лекарственного средства, восстановление повреждений ДНК, устойчивость к гибели клеток, EMT и метастазирование. К тому же, мы обсудили терапевтические последствия воздействия этих модификаций на некоторые классические химиотерапевтические препараты, такие как цисплатин, 5-фторуридин и гефитиниб. В совокупности этот обзор подчеркивает важность эпитранскриптомных и эпипротеомных модификаций в устойчивости к противораковым лекарствам и дает новое понимание потенциальных терапевтических мишеней для обращения резистентности к лекарствам от рака.

Лекарственная устойчивость при лечении рака

Рак остается основной причиной заболеваемости и смертности во всем мире. Развитие рака — сложный процесс со значительными биологическими характеристиками, такими как аномальная пролиферация и дифференцировка клеток, высокая степень молекулярной гетерогенности и эпителиально-мезенхимальный переход (EMT). Поскольку при диагностировании большинство видов рака прогрессируют до средней или поздней стадии, молекулярная таргетная лекарственная терапия и химиотерапия являются основными вариантами лечения. Наиболее распространенные терапевтические препараты включают цисплатин, сорафениб, оксалиплатин, 5-фторурацил и ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR-TKI). Однако длительное лечение обычно приводит к приобретенной лекарственной устойчивости и плохому прогнозу. Основные механизмы, лежащие в основе лекарственной устойчивости, включают: (1) отток лекарственного средства и изменения в метаболизме лекарственного средства; (2) изменение мишеней для лекарств; (3) восстановление повреждений ДНК (DDR); (4) дерегуляция апоптоза и аутофагии; (5) способствующие сопротивлению адаптивные реакции; (6) изменения в микросреде опухоли; и (7) эпигенетические изменения.

Эпигенетика относится к «наследуемому» феномену, при котором изменения фенотипа не зависят от последовательности ДНК. Эпитранскриптомика, также называемая «эпигенетикой РНК», является разделом эпигенетики и относится к редактированию РНК и регуляции некодирующей РНК. Эпитранскриптомика играет важную роль в альтернативном сплайсинге, ядерном экспорте, стабильности транскриптов и трансляции РНК. Эпипротеомика — это посттрансляционные модификации (ПТМ), которые включают ацетилирование гистонов, SUMOилирование, фосфорилирование и убиквитинирование. PTMs м. Регулировать различные биологические процессы посредством модуляции хромосомных структур или регуляции связывания хроматина. Недавние исследования модификаций РНК и белков в основном сосредоточены на оценке лекарственного ответа на скрининговые препараты, подходящие для отдельных пациентов или в качестве молекулярных мишеней для открытия новых способов лечения рака. В этом обзоре мы обсудим роль посттранскрипции и PTM в лекарственной устойчивости рака и терапевтических целях.

Альтернативный сплайсинг и лекарственная устойчивость от рака

Альтернативный сплайсинг — это процесс, при котором интроны по-разному удаляются из единственной мРНК-предшественницы (пре-мРНК) для образования множества зрелых продуктов мРНК. Более 95% генов человека транскрибируются в пре-мРНК, которые подвергаются альтернативному сплайсингу. Поскольку альтернативный сплайсинг представляет собой частый механизм, лежащий в основе экспансии транскриптомов и протеомов у высших эукариот, он играет многочисленные критические роли как в нормальных, так и в болезненных процессах. Глобальный анализ выявил не менее 15000 вариантов сплайсинга, специфичных для рака, при 27 типах рака, это указывает на то, что альтернативный сплайсинг является важным механизмом, способствующим прогрессированию развития рака, включая пролиферацию клеток, апоптоз, инвазию, метастазирование, ангиогенез и лекарственную устойчивость. Таким образом, становится все более очевидным, что альтернативный сплайсинг регулирует многие биологические и патологические процессы. Следовательно, альтернативный сплайсинг может быть потенциальной целью для разработки новых лекарств от рака. Чтобы проиллюстрировать альтернативные модели и программы сплайсинга, которые раковые клетки применяют для обретения лекарственной устойчивости, мы описываем ниже примерный набор функционально важных альтернативных событий сплайсинга.

Пропуск экзонов — один из наиболее важных альтернативных процессов сплайсинга в устойчивых к лекарствам раковых клетках. При лейкемии фермент фолилполиглутаматсинтетаза (FPGS) отвечает за внутриклеточное удержание фолатов и антифолатов за счет полиглутамилирования. Аберрантный сплайсинг FPGS индуцировал пропуск экзона 12 и генерировал нефункциональный фермент FPGS, что приводит к снижению удерживания антифолатов и вызывает устойчивость раковых клеток к антагонисту фолиевой кислоты метотрексату. У пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями, получавших адоптивные Т-клетки, экспрессирующие химерные антигенные рецепторы против CD19 (CART-19), экспрессия альтернативно сплайсированной изоформы CD19, лишенной экзона 2, вызвала неспособность инициировать опосредованную CART-19 гибель раковых клеток. TGF-β-активированная киназа 1 (TAK1) способствовала TGF-β-индуцированному апоптозу в ответ на активацию TGF-β. Однако вариабельный экзон 12 TAK1 выполнял противоположную функцию, которая конститутивно поддерживала TGF-β-индуцированную EMT и активировала путь передачи сигнала ядерного фактора-каппа B (NF-κB), в конечном итоге вызывая химиотерапевтическую резистентность. Клетки рака груди и яичников могут преодолеть вредные мутации зародышевой линии в BRCA1 (ген, кодирующий белок восприимчивости к раку груди типа 1) путем альтернативного сплайсинга. Среди продуктов сплайсинга BRCA1-Δ11q сохраняет остаточную активность, вызывая устойчивость к ингибиторам цисплатина и поли-АДФ-рибозной полимеразы (PARP).

Чтобы избежать апоптоза, опосредованного лекарствами, гены-мишени должны пройти через несколько пропусков экзонов, чтобы удалить определенные домены, на которые нацелены лекарства от рака. BRAF — это онкоген, принадлежащий к пути передачи сигналов RAS / MAPK, который контролирует несколько важных клеточных функций, включая пролиферацию и миграцию. Около 90% меланом несут мутацию BRAF V600E, которая приводит к конститутивной активации пути передачи сигналов RAS / MAPK и пролиферации злокачественных клеток. Вемурафениб — мощный ингибитор киназы RAF с замечательной клинической активностью в отношении меланомы BRAF (V600E). Однако у пациентов быстро развивается устойчивость к лечению вемурафенибом. Механически пациенты, несущие изоформу BRAF3-9 (Δ экзоны 4–8) или BRAF2-6 (Δ экзоны 3–5), которые могут устранить RAS-связывающие домены, часто развивают лекарственную устойчивость. Рак простаты на поздней стадии обычно лечат лекарствами, которые ингибируют биосинтез андрогенов или противодействуют взаимодействию между андрогенами и рецепторами андрогенов (AR). Вариант 7 сплайсинга AR, лишенный лиганд-связывающего домена (экзон 4-8), был конститутивно устойчив к терапии, направленной на андроген.

Взаимоисключающие экзоны представляют собой редкий подтип сплайсинга РНК. Однако, как только это произойдет, клетки, несущие сращенный продукт с функцией устойчивости к лекарствам, будут эволюционно отобраны и накапливаться, что приведет к устойчивости к лекарствам от рака. В-клеточный CLL / лимфома 2 (BCL-2) -подобный 11 (BIM), проапоптотический член семейства BCL-2, необходим для того, чтобы TKI индуцировали апоптоз при раке, управляемом киназой. Полиморфизм переключил сплайсинг BIM с экзона 3 на экзон 4, что привело бы к делеции проапоптотического домена 3 гомологии BCL-2 (BH3) и придало бы внутреннюю устойчивость к TKI как в клетках CML, так и в EGFR NSCLC. Пациенты с этим мутантным белком имели более слабый ответ на ингибиторы тирозинкиназы, чем люди без полиморфизма. Помимо удаления и переключения экзонов, удержание интронов является еще одним механизмом, который раковые клетки применяют для устойчивости к лекарствам. Лечение интерфероном (IFN) эффективно при гематологических злокачественных новообразованиях за счет опосредования апоптоза клеток. Преобразователь сигнала и активатор транскрипции 2 (STAT2) представляет собой фактор транскрипции, который способствует активации генов, чувствительных к IFN. Однако в раковых клетках часто вырабатывается новый вариант сплайсинга STAT2, содержащий интрон 19 и преждевременный стоп-кодон, что приводит к устойчивости к апоптозу, вызванному IFN и рядом химиотерапевтических агентов (камптотецин, стауроспорин и доксорубицин (DOX)).

Записи созданы 20

Добавить комментарий

Похожие записи

Начните вводить, то что вы ищите выше и нажмите кнопку Enter для поиска. Нажмите кнопку ESC для отмены.

Вернуться наверх